Tirano, per la posizione strategica (è posta alla confluenza della Val Poschiavina - a sua volta culminante nel passo del Bernina, porta di accesso alla Rezia - in Valtellina, non lontano da due altre porte di grande importanza storica, quelle dell’Aprica e del Mortirolo, che congiungono Valtellina ed alta Val Camonica) e le vicende storiche è città protagonista della storia della Valtellina nei secoli passati. Il nome «Tirianum» o «Tyranum», attestato dopo il Mille, è forse di origine romana e si riferisce ad un certo «Tirianus o Tirius», oppure deriva da «inter amnes» cioè luogo posto fra i fiumi Adda e Poschiavino. È stata avanzata anche l’ipotesi di un’origine da  «Turris amnis», cioè “torre del fiume”, con riferimento ad una fortificazione della zona presente fors ein età tardo romana. Queste derivazioni latine, come afferma Don Lino Varischetti, nella sua monografia su “Tirano” (Sondrio, Tipografia Bettini, 1956, nella “Raccolta di Studi storici sulla Valtellina”, XIX),  mostrano l'origine romana di Tirano. Del resto molti toponimi nel tiranese sono di derivazione latina: Stazzona è da “statio”, Cologna è da “colonia”, Poschiavo  è da “post claves”. Non mancano i reperti romani, come la lapide trovata nei pressi di Stazzona. Della Valtellina i Romani conobbero ed apprezzarono probabilmente i Bagni di Bormio, certamente il vino che già a quei tempi si coltivava: il celebre storico Svetonio parla, infatti, del vino retico allietava le mense di Augusto : «vino raethico maxime delectatus». Alcuni studiosi si spingono, però, ben più addietro nella storia e fanno derivare il nome di Tirano dai Tirreni, antico popolo del grande ceppo degli Etruschi, popolo di grande civiltà, che abitò l'Italia prima dei Romani. Attesterebbero la loro presenza toponimi di derivazione etrusca ed Enrico Besta (ne "Le Valli dell’Adda e della Mera nel corso dei secoli. Vol. I: Dalle origini alla occupazione grigiona", Milano, Giuffrè, 1955) afferma che la colonizzazione etrusca della Valtellina risale ai secoli XI-VIII a. C.
Agli Etruschi seguirono i Galli, popolo di stirpe celtica, che dal Nord-Ovest dell'Europa calarono in Italia spingendosi fino a Roma nel IV secolo a.C., passando anche per la zona di Tirano, come mostra il ritrovamento, nel 1884, delle armi di Piattamala, due pugnali di bronzo di sicura origine gallica. Forse (ma è pura congettura) il passaggio dei Galli ha lasciato traccia anche nella nota località detta «Sasso del Gallo», nota località sul confine italo-svizzero a monte della zona di Roncaiola e Baruffini. Il primo nucleo insediativo di Tirano fu compreso fra la base del costone di Roncaiola e la sponda destra dell'Adda, dove sorge la Chiesetta di S. Giacomo. Tale nucleo, che comprendeva anche la Chiesa di S. Alberto, la prima chiesa di Tirano, attestata in alcuni documenti, fu, però, in data ignota,sepolto dall’enorme frana scesa dalle falde del Masuccio. Sorse, così, un nuovo nucleo, sulla riva sinistra dell'Adda, in un luogo più sicuro.